,

El estreñimiento y su relación con las infecciones de orina

 Desde hace mucho tiempo, se conoce la relación entre los problemas intestinales, en especial el estreñimiento y la diarrea, y la frecuencia de las infecciones de orina, tanto en niños como en adultos. Clásicamente, se ha estimado que la “sobrecarga” de bacterias intestinales en el área perineal podría ser la causa, provocando una invasión de la vejiga por vecindad, y las consiguientes infecciones urinarias. Sin embargo, esta teoría no explica por qué no todas las personas con problemas de tránsito intestinal presentan infecciones de orina, sobre todo teniendo en cuenta lo frecuentes que son estas patologías, en especial el estreñimiento. 

     Según el NIH (instituto de salud de los Estados Unidos de América), el estreñimiento es una situación que se da cuando hay:

  • una disminución en la frecuencia de la defecación (menos de tres veces por semana)
  • una dificultad o dolor para evacuar las heces 
  • heces duras, secas o terrosas
  • una sensación de no haber evacuado todas las heces

Afecta al 15% de la población, y en especial a la población mayor de 60 años, donde su prevalencia es de una de cada tres personas. Clásicamente, se contemplan varias causas:

  • presencia de un tránsito lento, a menudo por un origen dietético (bajo consumo de líquidos y/o de fibra alimentaria) o por falta de ejercicio físico, aunque también de manera natural por el envejecimiento.
  • un problema funcional a nivel del suelo pélvico (ausencia de relajación del esfínter anal durante la defecación que puede producir una dilatación retrógrada del intestino)
  • ciertas enfermedades como el intestino irritable, la diabetes o el hipotiroidismo, intolerancias o alergias alimentarias como la enfermedad celíaca, enfermedades neurológicas como el Parkinson, el Alzheimer o las lesiones medulares, problemas obstructivos anatómicos o tumorales, etc.
  • la ingesta de ciertos fármacos: anticolinérgicos o antiespasmódicos, como los que se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva o la diarrea, antiácidos que contengan aluminio y calcio, antihipertensivos bloqueantes de los canales de calcio o diuréticos, suplementos de hierro, tratamientos neurológicos para el Parkinson o la depresión, analgésicos o antitusígenos opiáceos (morfina, tramadol, codeína, fentanilo, etc.)
  • situaciones naturales como el embarazo, debido a un aumento de los niveles sanguíneos de la hormona progesterona, que ralentiza el tránsito intestinal al relajar el músculo liso del colon.

     La consistencia y forma de las heces se mide por una escala visual llamada “Escala de Bristol”, que resulta muy útil para poder hacernos una idea concreta de las heces de un paciente. (ver la figura 11)

Bibliografía:

Blethyn AJ, Jenkins HR, Roberts R, Verrier Jones K. Radiological evidence of constipation in urinary tract infection. Arch Dis Child. 1995 Dec;73(6):534-5. doi: 10.1136/adc.73.6.534. PMID: 8546513; PMCID: PMC1511452.

Thurmon KL, Breyer BN, Erickson BA. Association of bowel habits with lower urinary tract symptoms in men: findings from the 2005-2006 and 2007-2008 National Health and Nutrition Examination Survey. J Urol. 2013 Apr;189(4):1409-14. doi: 10.1016/j.juro.2012.10.008. Epub 2012 Oct 11. PMID: 23063806; PMCID: PMC3693946.

https://www.niddk.nih.gov/health-information/digestive-diseases/constipation

/por
,

La importancia del pH y las hormonas en las infecciones de orina en la mujer

La composición de la microbiota vaginal es un factor muy relacionado con las infecciones de orina, y se modifica a lo largo de la vida, según los diferentes estados hormonales de la mujer. El grosor de la mucosa vaginal, su contenido en glucógeno (azúcar) y los ciclos menstruales influyen el tipo de gérmenes que predomina en cada momento, pues los lactobacilos se alimentan de las células que se desprenden de la pared vaginal y del glucógeno que contienen. Es por ello que la incidencia de las cistitis aumenta con la edad, y sobre todo a partir de la menopausia, pues la ausencia del estímulo de los estrógenos (hormonas femeninas) adelgaza la pared vaginal y hace que las células estén menos cargadas de glucógeno. Al tener menos alimento, la concentración de lactobacilos disminuye y, por consiguiente, la producción de ácido láctico. Y es por ello que la aplicación de geles hormonales en la vagina, que mejoran el estado de la pared, ha demostrado ser una medida eficaz contra las infecciones de orina en las mujeres post-menopáusicas. También, esto permite comprender por qué algunas pacientes jóvenes suelen padecer infecciones en los días previos a la menstruación o la ovulación: en esos momentos, se produce una caída brusca en los niveles de estrógenos en la sangre, y por ello, un adelgazamiento de la pared vaginal, con la consiguiente disminución de los lactobacilos vaginales. De esa manera, en esos días hay una menor protección frente a los gérmenes uropatógenos. 

     Además de los cambios hormonales y las modificaciones de la microbiota vaginal, existen otros factores que puede alterar el pH vaginal y favorecer las infecciones de orina en la mujer: las relaciones sexuales y la excesiva higiene intravaginal, así como las duchas vaginales. Es muy frecuente encontrar pacientes que padecen infecciones de orina casi sistemáticamente tras las relaciones sexuales. Siempre se ha atribuido la culpa a la corta longitud de la uretra femenina y al “frotamiento” que se produce durante la relación. Sin embargo, lo que mucha gente desconoce, es que el semen es mucho más alcalino que la vagina, con un pH entre 7,2 y 8 generalmente, a veces incluso más alto. Debido a ello, una eyaculación intravaginal puede subir rápidamente el pH y favorecer de esta manera el desarrollo de bacterias uropatógenas. De la misma manera, aunque parezca paradójico, la utilización excesiva en la zona genital de jabones con pH alcalino (que son la mayoría) o las duchas vaginales pueden también alterar la acidez vaginal y causar un desequilibrio de la microbiota vaginal. Si quieres conocer más cosas sobre la microbiota génito-urinaria te recomiendo que leas este artículo Poner enlace al artículo Tema Microbiota, entrada ¿Qué es la microbiota génito-urinaria?

Bibliografía:

Ravel J, Gajer P, Abdo Z, Schneider GM, Koenig SS, et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108 Suppl 1(Suppl 1):4680-7.

/por
,

Gérmenes implicados en las infecciones urinarias

Aunque teóricamente cualquier microorganismo puede causar una infección de orina (bacterias, virus, hongos, parásitos, etc.), en la práctica, la inmensa mayoría están causadas por bacterias que llamamos “uropatógenos”, es decir, bacterias de origen intestinal principalmente, que poseen ciertas características patológicas que les permiten colonizar fácilmente el sistema urinario.

     Dentro de este grupo de uropatógenos, los gérmenes más frecuentes son:

  • Escherichia coli: se considera que provoca alrededor del 75%-80% de las infecciones de orina no complicadas. Como ya he mencionado, tiene la particularidad de poseer unos “pelitos” en su superficie llamados pili o fimbrias, que le permite adherirse a las proteínas de la superficie de las células uroteliales, principalmente a las uroplakinas. Por esta razón, es la bacteria que con más facilidad coloniza el tracto urinario. Además, cada vez hay más evidencia de que esta bacteria es capaz de introducirse en el interior de las células uroteliales y quedarse ahí escondida, reactivándose tiempo después para provocar una reinfección, lo que se conoce como QIR (“quiescent intracellular reservoirs”). Esta es otra de las razones que le confieren una gran capacidad para provocar infecciones de orina de repetición. Hay que aclarar sin embargo que dentro del género Escherichia coli hay muchísimas cepas diferentes, de las cuales sólo algunas son uropatógenas, siendo muchas de ellas inofensivas para el ser humano. Volviendo al caso de las personas que padecen una bacteriuria asintomática, cuyo germen más frecuentemente aislado es Escherichia coli, hay que saber que la colonización de la vejiga por cepas no uropatógenas no sólo no es peligrosa, si no que puede en cierta medida proteger de la colonización por cepas más agresivas. (ver figura n°9)
  • Klebsiella pneumoniae: la segunda más frecuente, aunque muy por detrás de E. coli, es causante del 6% de las infecciones. Tiene fimbrias también. 
  • Staphylococcus saprophyticus: junto con Klebsiella, ocupa el segundo puesto en frecuencia, con otro 6%.
  • Enterococcus species: el cuarto tipo más frecuente (5%).
  • Otros gérmenes frecuentes son: Streptococcus grupo B, Proteus mirabilis, Pseudomona, Staphylococcus aureus, Candida species o Adenovirus tipo 11. 

     Hay que tener en cuenta que, según la región del mundo donde nos encontremos, estos porcentajes pueden variar considerablemente, aunque en la mayoría de los casos E. coli sigue siendo el patógeno más frecuente. A efectos prácticos, dado que las infecciones urinarias de repetición son producidas generalmente por bacterias uropatógenas, me centraré en éstas y obviaré otro tipo de patógenos por ser mucho menos frecuentes.     Antes de dar por concluido este artículo sobre las bacterias más frecuentes, me gustaría dar una explicación somera sobre qué son los nitritos. Conozco a muchas personas que realizan por su cuenta autotests de orina (tiras reactivas) que se pueden adquirir sin receta en las farmacias. Esto puede ser peligroso si no se saben interpretar los resultados. A menudo, cuando hay bacterias en la orina, ya sea una infección o simplemente una bacteriuria asintomática, puede salir positivo el recuadro de los “nitritos” de la tira reactiva. Pese a poder parecer pesada, tengo que insistir que este resultado no es equivalente a tener una infección de orina. Tampoco un resultado negativo la excluiría. En realidad, los nitritos son una sustancia que algunas bacterias son capaces de producir a partir de un componente normal de la orina que son los nitratos, gracias a una enzima que se llama “nitrato reductasa”. No todas las bacterias uropatógenas tienen esta enzima. Por ejemplo, Staphylococcus saprophyticus y Enterococcus species no la tienen. Por lo tanto, una cistitis producida por una de estas dos bacterias dará negativo a nitritos en la tira de orina, y no por ello dejará de ser una cistitis. De la misma manera, un resultado positivo a nitritos no será igual a cistitis, sino que simplemente traducirá la presencia de bacterias reductoras de nitratos en la vejiga, aunque sea una bacteriuria asintomática. Además, la transformación de los nitratos a nitritos lleva unas cuantas horas (unas seis). Por eso, si la muestra de orina ha estado pocas horas en la vejiga, es posible que no nos salgan los nitritos positivos, aunque haya bacterias reductoras de nitratos en la vejiga (como E.coli por ejemplo). Es por ello que se recomienda que la tira reactiva se realice, en la medida de lo posible, con una muestra de la primera orina de la mañana, que habrá pasado más tiempo en la vejiga. Y mi recomendación personal es que no las utilices a menos que sepas interpretarlas correctamente.

Bibliografía :

Flores-Mireles AL, Walker JN, Caparon M, Hultgren SJ. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84. 

Schwaderer AL, Wolfe AJ. The association between bacteria and urinary stones. Ann Transl Med. 2017 Jan;5(2):32. 

Struve C, Bojer M, Krogfelt KA. Characterization of Klebsiella pneumoniae type 1 fimbriae by detection of phase variation during colonization and infection and impact on virulence. Infect Immun. 2008 Sep;76(9):4055-65.

/por
,

Mi punto de vista sobre las infecciones de orina

Como mucha gente sabe, las intervenciones dietéticas y del estilo de vida, las terapias naturales como la fitoterapia, la micoterapia o la aromaterapia entre otras, el control del estrés y el equilibrio psicológico, la eliminación de sustancias tóxicas y disruptores endocrinos y las suplementaciones con vitaminas, minerales, ácidos grasos esenciales u otras sustancias pueden tener una gran influencia en el funcionamiento global de nuestro cuerpo, y en especial, en el correcto funcionamiento de nuestro sistema o eje neuro-inmuno-endocrino. De la misma manera, estas estrategias pueden alterar positivamente el estado de nuestra microbiota (o “flora”) oral, cutánea, intestinal y urogenital, factor muy importante relacionado con las infecciones urinarias. Por todas estas razones, considero que una revisión a fondo de otras alternativas de prevención y tratamiento de las infecciones de orina, más allá de las recomendaciones clásicas, es fundamental para poder ayudar a muchas personas a disminuir la frecuencia con la que padecen éstas, sus síntomas, su virulencia y sus posibles complicaciones, tanto las directas como las derivadas de la toma de antibióticos de manera recurrente. 

     Basándome en las causas primarias de las infecciones urinarias, en esta web reviso muchas de las posibles intervenciones que pueden ser útiles, como las recomendaciones dietéticas o la utilización oral o local de diferentes tipos de productos como vitaminas, minerales, hormonas u otros compuestos naturales, sin olvidarnos de la fitoterapia o la aromaterapia. También hablaremos de cómo optimizar el funcionamiento del sistema inmunitario por medio de cambios en el estilo de vida, la disminución del estrés, la mejoría de la calidad del sueño u otros. Nos adentraremos brevemente en el mundo de los tóxicos y los disruptores endocrinos, para comprender de qué manera pueden afectar nuestra salud. Asimismo, repasaremos las medidas dietéticas y no dietéticas enfocadas a mejorar el tránsito intestinal, y en especial el estreñimiento, y el estado de nuestra microbiota, tanto a nivel intestinal como vaginal. Otras estrategias que mencionaremos son la mejoría del vaciado vesical en personas que padecen una retención urinaria crónica (pacientes con una hipertrofia -crecimiento- de la próstata, estenosis -estrechez- de la uretra, enfermedades neurológicas, prolapso -descenso- de órganos pélvicos, etc.). También, revisaremos el importante papel que una correcta estática pélvica tiene en la salud urogenital. Tratar una dismetría (desequilibrio) de las caderas, alteraciones de la columna o de otras articulaciones que puedan llevar a un mal funcionamiento de los músculos del suelo pélvico es fundamental, como explicaré con detalle en otro artículo. Así, veremos cómo la reeducación miccional por parte de especialistas es de suma importancia para que los pacientes orinen de manera correcta, pues muchas personas, por diversas razones, realizan lo que se llama una “micción no coordinada” que puede ser el origen de infecciones urinarias. Así pues, si te interesa lo que te cuento, sigue leyendo…

Bibliografía:

Kontiokari T, Nuutinen M, Uhari M. Dietary factors affecting susceptibility to urinary tract infection. Pediatr Nephrol. 2004 Apr;19(4):378-83. 

Foxman B, Frerichs RR. Epidemiology of urinary tract infection: II. Diet, clothing, and urination habits. Am J Public Health. 1985 Nov;75(11):1314-7. 

Hoen LA, Bogaert G, Radmayr C, Dogan HS, Nijman RJM, Quaedackers J, Rawashdeh YF, Silay MS, Tekgul S, Bhatt NR, Stein R. Update of the EAU/ESPU guidelines on urinary tract infections in children. J Pediatr Urol. 2021 Apr;17(2):200-207.

/por
,

Recomendaciones “clásicas” para la prevención y el tratamiento de las infecciones de orina

En lo que se refiere a la prevención, las guías de práctica clínica de las diferentes sociedades médicas han abordado clásicamente el problema con recomendaciones higiénicas (basadas fundamentalmente en la higiene íntima, ingesta de abundantes líquidos, corrección del estreñimiento, orinar inmediatamente después de una relación sexual, etc.), la utilización de profilaxis inmunoactiva (“vacunas” con cepas de bacterias atenuadas), la aplicación vaginal de cremas o geles de hormonas (estrógenos) para las pacientes post-menopáusicas, la corrección de factores de riesgo como tratar el vaciado incompleto de la vejiga, así como la toma, en algunos casos, de antibióticos preventivos (profilaxis nocturna, profilaxis post-coital, profilaxis semanal, etc.). Sin embargo, tal y como apuntan estas mismas guías clínicas, la eficacia de estas medidas es, cuanto menos, limitada. Asimismo, ninguna de estas guías hace mención con detalle a cambios profundos en el estilo de vida, a tipos de alimentos recomendables o a evitar, y pocos son los suplementos o sustancias naturales (fitoterapia, homeopatía, aceites esenciales) de los que se habla en ellas, a excepción quizá del arándano rojo y la D-manosa principalmente. Se comentan otros como el ácido hialurónico, la berberina o la cola de caballo, aunque de manera muy marginal. En los últimos años se ha comenzado a mencionar en estas guías el uso de probióticos (suplementos compuestos de microbios, bacterias principalmente, que no son agresivas para los seres humanos y tienen efectos beneficiosos), aunque sin suficiente evidencia científica por ahora.

     En cuanto al tratamiento, a parte de ciertas medidas de soporte como la ingesta de abundantes líquidos o la toma de antipiréticos si hay fiebre (como el paracetamol, por ejemplo), las guías clínicas se basan en el uso de antibióticos como único tratamiento antimicrobiano posible. En una época en la que las resistencias microbianas son cada vez más frecuentes y graves, el uso de los antibióticos habría de racionalizarse al máximo y debería considerarse sólo en los casos estrictamente necesarios. Por eso es urgente poder encontrar medidas eficaces que permitan disminuir la incidencia de las infecciones urinarias, basadas principalmente en la educación y el empoderamiento de la población de riesgo, y no tanto en un punto de vista “médico-dependiente”.

Bibliografía:

Anger J, Lee U, Ackerman AL, Chou R, Chughtai B, et al. Recurrent Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: AUA/CUA/SUFU Guideline. J Urol. 2019 Aug;202(2):282-289.

/por
,

¿Qué son las infecciones de orina de repetición?

Se dice que una persona padece infecciones de orina de repetición cuando tiene tres o más episodios por año, o bien dos o más episodios en seis meses, confirmadas por medio de cultivos de orina positivos o de otra técnica equiparable. Son una gran carga para quien las padece, generando un importante deterioro de su calidad de vida. Asimismo, suponen un problema muy serio de salud pública, pues, además de las complicaciones graves que pueden provocar en algunos casos (una infección grave del riñón llamada pielonefritis, una sepsis o la formación de cálculos urinarios, entre otros), generan importantes gastos médicos y grandes pérdidas financieras relacionadas con el absentismo laboral. En los niños pueden llegar a ser especialmente problemáticas, ya que, en algunos casos se han relacionado con un deterioro de la función renal a largo plazo o con el desarrollo de hipertensión arterial, en especial cuando se trata de pielonefritis (infecciones del riñón). Además, la alta prevalencia de estas infecciones predispone a la sobreutilización de los antibióticos en algunos casos, lo que puede llevar a la aparición de resistencias de algunos microbios a dichos antibióticos. Esta situación complica aún más el panorama.

Bibliografía:

Bonkat G et al. EAU guidelines on urological infections 2021. ISBN 978-94-92671-13-4

Buettcher M, Trueck J, Niederer-Loher A, Heininger U, Agyeman P, et al. Swiss consensus recommendations on urinary tract infections in children. Eur J Pediatr. 2021 Mar;180(3):663-674. 

/por
,

Cifras sobre las infecciones de orina

Cada año se producen en el mundo millones de consultas médicas relacionadas con infecciones de orina, la mayoría de ellas en mujeres, siendo éstas la causa más frecuente de infección en pacientes no hospitalizados. Las estadísticas apuntan a que una mujer de cada dos padecerá al menos una infección de orina a lo largo de su vida. En USA, se estima que existe una prevalencia del 11% (algo más de una de cada diez mujeres) en la población general. Con la excepción de un pico de incidencia en mujeres jóvenes (de 14 a 24 años), probablemente en relación con el inicio de la vida sexual activa, esta prevalencia aumenta con la edad; así, en mujeres mayores de 65 años se cree que es de un 20% aproximadamente (una de cada cinco). 

     Estas cifras son tan sólo una estimación, pues no se han tenido en cuenta todos aquellos casos, que son muchísimos, de personas que no han acudido al médico, y que toman a menudo antibióticos u otros tratamientos por su cuenta y sin la debida supervisión de un profesional. 

Bibliografía:

Medina M, Castillo-Pino E. An introduction to the epidemiology and burden of urinary tract infections. Ther Adv Urol. 2019 May 2;11:1756287219832172.

/por
,

El sistema nervioso entérico

En el intestino existe una gran red de terminaciones nerviosas que provienen del sistema nervioso autónomo simpático y parasimpático, en especial del nervio vago y de los nervios de la médula espinal, así como una red neuronal intrínseca, llamada sistema nervioso entérico. Estas redes están interconectadas. El nervio vago es un nervio cerebral que desciende por el cuello y se extiende (o “vaga”) prácticamente por todo el cuerpo, de ahí su nombre (no es que sea un nervio “perezoso”, como muchos piensan). Es el principal nervio del sistema parasimpático. A nivel intestinal, favorece las secreciones de los órganos digestivos y los movimientos intestinales que favorecen la digestión y hacen avanzar el bolo alimenticio y las heces. Tiene alrededor de un 20% de fibras eferentes (que llevan mensajes nerviosos del cerebro al intestino) y un 80% de fibras aferentes (que transmiten información del intestino al cerebro). Ver figura 12. Gracias a este nervio, existe una constante comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino. Esta comunicación se realiza por medio de sustancias químicas (neurotransmisores, ácidos grasos de cadena corta, péptidos, hormonas, citokinas, etc.) que el nervio vago libera en el intestino si se trata de una información eferente o que el intestino transmite al nervio vago para que la información viaje hasta el cerebro, si se trata de un mensaje aferente. Estas sustancias químicas pueden ser producidas tanto por las terminaciones nerviosas, las células intestinales o inmunitarias de la pared del intestino, como, en gran medida, por la microbiota. Así pues, la microbiota juega un papel crucial en la comunicación intestino-cerebro. Quiero aclarar que el nervio vago, aun siendo la principal vía de comunicación entre el intestino y el cerebro, no es ni mucho menos la única. Otra vía de comunicación importante es la vía sanguínea (hormonas, citokinas u otras sustancias químicas producidas a nivel cerebral que viajan al intestino por la sangre, y viceversa). No me adentraré mucho más en el apasionante mundo del eje intestino-cerebro, que daría para escribir varios libros, pero, a título de ejemplo, podría decir que está más que demostrado que las personas que padecen enfermedades psiquiátricas como la depresión o la ansiedad, enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer o Parkinson o trastornos del neurodesarrollo (trastornos del espectro autista por ejemplo) suelen tener una alteración profunda de su microbiota intestinal, lo que se conoce como “disbiosis”. Si quieres conocer más cosas sobre la microbiota intestinal, te recomiendo que leas este artículo: El papel del intestino y su microbiota. Eje intestino-cerebro.

Bibliografía:
Arponen S (2021). Es la microbiota, idiota. Alienta.

/por
,

Anatomía y función del sistema digestivo

El esquema siguiente muestra cómo es el sistema digestivo y la función de cada órgano. Figura 13

/por
,

La respuesta de la vejiga frente a una infección

En la vejiga, los mecanismos de defensa frente a infecciones son muy complejos e implican al sistema inmunitario y otros sistemas. Aunque no se conocen todos estos mecanismos con exactitud, se sabe que, frente a una infección bacteriana en el sistema urinario, se pueden llegar a activar hasta 1000 genes diferentes que participan en su defensa. Haremos aquí un resumen de lo que es, a grandes rasgos, la respuesta defensiva de la vejiga. 

     La primera línea de resistencia de la vejiga a infección activa se debe tanto al diseño anatómico de ésta como a sustancias antimicrobianas secretadas por el urotelio (las células de la pared vesical). Las células uroteliales están cubiertas por una capa de moco y presentan unas proteínas de defensa en su membrana llamadas “uroplakinas”. Estos dos mecanismos sirven para evitar la adherencia de algunas bacterias a su superficie, aunque otras, como las cepas uropatógenas de Escherichia coli, son capaces de utilizar precisamente estas moléculas para penetrar en las células vesicales. De hecho, E. coli, además de tener la capacidad de multiplicarse rápidamente en la orina, posee muchos mecanismos para eludir las defensas naturales de la vejiga, de las que ahora hablaremos.

     Como ya he mencionado, la primera línea de defensa frente a una infección vesical es el urotelio con su capa de moco. Los numerosos receptores bacterianos que se encuentran en su superficie, llamados receptores de reconocimiento de patrones (PRR), les permiten reconocer diferentes tipos de bacterias y producir inmediatamente algunas citoquinas proinflamatorias, como la interleukina 6, la interleukina 8 o la interleukina 1β. Estas citoquinas alertan y atraen a las células inmunitarias hacia el urotelio. Por otro lado, las propias células epiteliales son capaces de producir directamente algunas sustancias antimicrobianas, llamadas “péptidos antimicrobianos”, como la catelicidina LL-37, que se empieza a secretar tan sólo cinco minutos después del inicio de la infección, la β-defensina, la ribonucleasa 7, la lipocalina 2, la lactoferrina o la pentraxina. Otra manera que tiene la vejiga para combatir la infección es favorecer la muerte de las células uroteliales y su desprendimiento en la orina. Esto permite eliminar un gran número de bacterias intracelulares y adheridas a la superficie. Entonces, las células del urotelio basal, donde se encuentran las células madre, comienzan a multiplicarse rápidamente para poder reemplazar a las células desprendidas. De esta manera se evita que las células subyacentes queden mucho tiempo expuestas a la agresión de la orina y de las bacterias aún presentes. Además, la inflamación activará el reflejo de la micción, que favorecerá el vaciado frecuente de la vejiga y con ello la eliminación de gérmenes y células infectadas. 

     Tras la acción de la primera línea de defensa urotelial, el sistema inmunitario innato se pone en marcha para defender a la vejiga. Las primeras células inmunitarias que actúan en la respuesta inflamatoria son los neutrófilos, que salen de los vasos sanguíneos y atraviesan múltiples capas celulares y de tejido hasta llegar a la luz vesical para combatir la infección. Allí, con la ayuda del péptido antimicrobiano pentraxina, como el de las células uroteliales, atraerán a las bacterias y se las “comerán” por un proceso llamado fagocitosis, destruyéndolas una vez estén dentro. El problema es que los neutrófilos, cuando se trasladan hasta la luz vesical, van segregando una serie de sustancias tóxicas, entre otras una sustancia llamada “especies reactivas de oxígeno” o ROS por sus signas en inglés, que es un producto muy dañino, y provocando mucho daño tisular a su paso. 

     Otro tipo de célula inmunitaria muy importante en la defensa de la vejiga son los mastocitos. Estas células residen en la vejiga, sobre todo en la lámina propia, pero también en el músculo detrusor. Pueden multiplicarse y trasladarse allí donde haya una infección. Acuden rápidamente, en general en la primera hora tras la infección. Tienen unos gránulos en su interior que están cargados de moléculas proinflamatorias, sobre todo la histamina, y que pueden descargar una vez se activan. Los mastocitos regulan la actividad de los neutrófilos. Además de su papel en el inicio de la inflamación durante la infección, también parecen ser importantes en el establecimiento de la homeostasis y la aceleración de la recuperación tisular tras la remisión de la infección, por medio de la secreción de citoquinas antiinflamatorias como la interleukina 10. En algunos casos, si los mastocitos ponen en marcha este mecanismo de resolución de la inflamación de manera demasiado temprana, se puede dar una resolución prematura e incompleta de la respuesta inflamatoria sin la erradicación completa de las bacterias, quedando bacterias residuales. 

     Un tercer tipo de célula importante en la inmunidad vesical son los macrófagos. Estas células residen en la lámina propia de la vejiga. Cuando la respuesta inflamatoria se pone en marcha, reclutan a otros macrófagos extravesicales. Entre los dos tipos de macrófagos, vesicales y extravesicales, se establece una colaboración mediante la secreción de diferentes citoquinas, que finalmente da como resultado la activación de los neutrófilos y el paso de éstos hacia la luz vesical. Además, se encargan de limpiar los desechos celulares que quedan tras la “batalla”, favoreciendo así la recuperación tisular tras la inflamación. De la misma manera que los mastocitos, los macrófagos son capaces de poner fin a la respuesta inflamatoria. Pero si lo hacen antes de lo que debieran, se puede favorecer la persistencia de algunas bacterias en la vejiga. 

     Por último, otras células que participan en la respuesta inflamatoria innata de la vejiga son las células natural killer, que son también indispensables para poner en marcha la respuesta inflamatoria, principalmente reclutando neutrófilos, aunque no se conoce con exactitud cuál es su papel. Figura 19

     En cuanto a la respuesta inmunitaria adaptativa, se sabe muy poco de su papel en las infecciones de orina. La respuesta adaptativa es aquélla que se produce cuando las células inmunitarias del sistema innato presentan antígenos a los linfocitos para que éstos últimos se activen y respondan de una manera más específica a la infección. Los antígenos son ciertas proteínas de las bacterias invasoras que las células presentadoras de antígenos (células dendríticas y macrófagos principalmente) recogen del “campo de batalla” y llevan hasta los ganglios linfáticos pélvicos para enseñárselos a los linfocitos, que se encuentran allí. Entonces, los linfocitos se activan, se desplazan a la vejiga y se especializan en combatir específicamente ese germen en concreto. Esta respuesta, aunque más lenta que la respuesta innata que es inmediata, es mucho más precisa y, además, permite crear “memoria inmunológica”. Así, gracias a esta memoria, la próxima vez que el microorganismo en cuestión ataque la vejiga, la respuesta adaptativa se activará mucho más pronto y permitirá eliminar la infección de manera mucho más rápida y eficiente. Esto es la teoría, pero en el caso de la vejiga se cree que los linfocitos no juegan un papel tan fundamental en la respuesta de defensa frente a las infecciones, sino más bien en la respuesta inmunomoduladora y de reparación tisular, en especial los linfocitos T. De hecho, se piensa que la actuación de estos linfocitos T podría favorecer las infecciones de orina de repetición, pues estas células darían prioridad a la reparación del urotelio frente a la eliminación completa de las bacterias, para evitar que las células uroteliales profundas estén demasiado tiempo en contacto con las sustancias tóxicas de la orina tras la descamación de las células superficiales. Estos mecanismos favorecerían pues la persistencia de algunas bacterias intracelulares llamadas “quiescent intracelular reservoirs” (QIR), que se quedarían “dormidas” dentro de las células uroteliales y podrían reactivarse un tiempo después, provocando una nueva infección de orina.

     En resumen, la respuesta vesical frente a una infección es muy compleja y se desarrolla a varios niveles: 

  1. la mucosa vesical con las células uroteliales principalmente y sus péptidos antimicrobianos, así como la descamación y la activación de reflejo de la micción para eliminar los microorganismos; 
  2. la respuesta inmunitaria innata con la activación de los neutrófilos, macrófagos, mastocitos y células natural killer, donde los neutrófilos son las células que se encargan principalmente de destruir a las bacterias, y los macrófagos, mastocitos y células natural killer se ocupan, sobre todo, de activar a los primeros, de regular su acción y de poner fin a la respuesta inflamatoria y reparar el daño tisular tras la infección; 
  3. la respuesta inmunitaria adaptativa, con la activación de los linfocitos T principalmente tras la presentación de antígenos por parte de las células dendríticas y los macrófagos, con un papel poco claro donde parece predominar la actividad antiinflamatoria y reparadora de las células T.

     Teniendo en cuenta la existencia de todos estos mecanismos de defensa, cabría preguntarse cómo es posible que las bacterias uropatógenas sean tan a menudo capaces de vencerlos y de producir tan fácilmente las infecciones de orina, y en especial las infecciones de orina de repetición. Además de la influencia negativa de muchas de las causas externas, como el surgimiento de bacterias cada vez más resistentes o virulentas, los tóxicos, los déficits nutricionales por una mala alimentación, el estrés, etc. hay que saber que la susceptibilidad individual también es un factor de riesgo para padecer estas infecciones. Existen muchos polimorfismos genéticos, que, aunque no resulten en déficits inmunitarios severos, sí que pueden alterar ciertas etapas del desencadenamiento de la respuesta inmunitaria. Algunos de los más conocidos son los que se producen en los PRR (receptores de reconocimiento de patrones), de los que ya hemos hablado, y en especial en uno de ellos llamado TLR4. Estas mutaciones dan una desventaja a las personas que las padecen, pues una menor activación de estos receptores desencadena una respuesta inmunitaria mucho más discreta. Además, desde hace tiempo se ha evidenciado una relación entre los diferentes grupos sanguíneos (ABO y también los grupos de Lewis, menos conocidos) y el riesgo aumentado de padecer infecciones urinarias de repetición. Las personas que no tienen un grupo O serían más susceptibles. Otro factor de susceptibilidad sería la edad, pues se sabe bien que con el tiempo se da un fenómeno llamado inmunosenescencia, que disminuye la eficacia de la respuesta inmunitaria ante las agresiones. Entre otras cosas, la actividad bactericida y la capacidad de migración de los neutrófilos, tan importante para combatir las infecciones bacterianas en la vejiga, se ve disminuida. La actividad de las hormonas sexuales también está relacionada con la respuesta a las infecciones. Los estrógenos tienen un efecto protector en la mucosa vaginal, favoreciendo el desarrollo de una microbiota sana, compuesta principalmente de lactobacilos. Pero, además de esto, sabemos que en la vejiga los estrógenos actúan directamente a nivel local, por medio de unos receptores estrogénicos que presentan las células uroteliales. Estas hormonas son capaces de regular la descamación del urotelio cuando hay una infección y también la magnitud de la respuesta inflamatoria. En pacientes post-menopáusicas se sabe que la descamación urotelial es menor y la respuesta inflamatoria más exagerada. También presentan una carga bacteriana mayor durante las infecciones y más dificultad para eliminar las bacterias. En cuanto a la testosterona, algunos estudios sugieren que podría tener un efecto deletéreo sobre la respuesta inmunitaria innata. Así, aunque las infecciones urinarias sean mucho más frecuentes en las mujeres por factores anatómicos principalmente, la mayor exposición masculina a la testosterona puede tener un papel en la gravedad de las infecciones en los hombres, y en especial en las pielonefritis (infecciones del riñón). 

     Como ves, la complejidad aumenta conforme vamos analizando más factores relacionados con las infecciones de orina. En concreto, la respuesta inmunitaria vesical y la interacción con las bacterias uropatógenas, así como sus mecanismos de virulencia y la susceptibilidad individual siguen siendo un enigma hoy en día para los científicos. Además de los mecanismos genéticos implicados, sobre los que poco se puede actuar, se están desarrollando nuevos fármacos basados en los péptidos antimicrobianos secretados por las células uroteliales, de los que luego hablaremos. Estos fármacos servirían para modular la respuesta anti-infecciosa y podrían ser una alternativa a los tratamientos antibióticos, en especial en los casos de bacterias multirresistentes. 

Bibliografía:

Godaly G, Ambite I, Svanborg C. Innate immunity and genetic determinants of urinary tract infection susceptibility. Curr Opin Infect Dis. 2015 Feb;28(1):88-96.

Lacerda Mariano L, Ingersoll MA. Bladder resident macrophages: Mucosal sentinels. Cell Immunol. 2018 Aug;330:136-141. 

Song J, Abraham SN. TLR-mediated immune responses in the urinary tract. Curr Opin Microbiol. 2008 Feb;11(1):66-73.

Becknell B, Ching C, Spencer JD. The Responses of the Ribonuclease A Superfamily to Urinary Tract Infection. Front Immunol. 2019 Nov 29;10:2786.

Steigedal M, Marstad A, Haug M, Damås JK, Strong RK, et al. Lipocalin 2 imparts selective pressure on bacterial growth in the bladder and is elevated in women with urinary tract infection. J Immunol. 2014 Dec 15;193(12):6081-9.

Ueda N, Kondo M, Takezawa K, Kiuchi H, Sekii Y, et al. Bladder urothelium converts bacterial lipopolysaccharide information into neural signaling via an ATP-mediated pathway to enhance the micturition reflex for rapid defense. Sci Rep. 2020 Dec 3;10(1):21167. 

Hayes BW, Abraham SN. Innate Immune Responses to Bladder Infection. Microbiol Spectr. 2016 Dec;4(6):10.1128/microbiolspec.UTI-0024-2016. 

O’Brien VP, Hannan TJ, Schaeffer AJ, Hultgren SJ. Are you experienced? Understanding bladder innate immunity in the context of recurrent urinary tract infection. Curr Opin Infect Dis. 2015 Feb;28(1):97-105.

Huang J, Fu L, Huang J, Zhao J, Zhang X, et al. Group 3 Innate Lymphoid Cells Protect the Host from the Uropathogenic Escherichia coli Infection in the Bladder. Adv Sci (Weinh). 2022 Feb;9(6):e2103303.

Wu J, Abraham SN. The Roles of T cells in Bladder Pathologies. Trends Immunol. 2021 Mar;42(3):248-260. 

Billips BK, Schaeffer AJ, Klumpp DJ. Molecular basis of uropathogenic Escherichia coli evasion of the innate immune response in the bladder. Infect Immun. 2008 Sep;76(9):3891-900.

Nielsen KL, Stegger M, Kiil K, Godfrey PA, Feldgarden M, Lilje B, Andersen PS, Frimodt-Møller N. Whole-genome comparison of urinary pathogenic Escherichia coli and faecal isolates of UTI patients and healthy controls. Int J Med Microbiol. 2017 Dec;307(8):497-507. 

Ambite I, Butler D, Wan MLY, Rosenblad T, Tran TH, Chao SM, Svanborg C. Molecular determinants of disease severity in urinary tract infection. Nat Rev Urol. 2021 Aug;18(8):468-486.

Ziegler T, Jacobsohn N, Fünfstück R. Correlation between blood group phenotype and virulence properties of Escherichia coli in patients with chronic urinary tract infection. Int J Antimicrob Agents. 2004 Sep;24 Suppl 1:S70-5.

Sulaiman KA, Al Qahtani N, Al Muqrin M, Al Dossari M, Al Wabel A, et al. The correlation between non-O blood group type and recurrent catheter-associated urinary tract infections in critically ill patients: A retrospective study. J Int Med Res. 2022 Jul;50(7):3000605221108082. 

Albracht CD, Hreha TN, Hunstad DA. Sex effects in pyelonephritis. Pediatr Nephrol. 2021 Mar;36(3):507-515. 

Wnorowska U, Piktel E, Deptuła P, Wollny T, Król G, et al. Ceragenin CSA-13 displays high antibacterial efficiency in a mouse model of urinary tract infection. Sci Rep. 2022 Nov 10;12(1):19164.

Wnorowska U, Piktel E, Durnaś B, Fiedoruk K, Savage PB, Bucki R. Use of ceragenins as a potential treatment for urinary tract infections. BMC Infect Dis. 2019 May 2;19(1):369

/por